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16.10.2008

Plastizität und Regeneration des Gehirns

Regenerative Medizin ist ein viel versprechender, transdisziplinärer Ansatz, der wegen der hohen Komplexität des Gehirns auch die "Systembiologie" und die Neurowissenschaften einschließt.

Einleitung



Als man Anfang der 1990er Jahre entdeckte - genau genommen: wiederentdeckte -, dass auch das erwachsene Gehirn noch neue Nervenzellen bilden kann,[1] wurde das oft mit dem Satz kommentiert, nun sei das Dogma, das Gehirn könne nicht regenerieren, endlich gefallen.[2] Ein Dogma ist ein autoritärer Lehrsatz, und die Autorität die hier angeblich dogmatisch gesprochen hatte, ist Santiago Ramón y Cajal, der Vater (und Übervater) der Hirnforschung. Cajal hatte sich in der Tat pessimistisch über die Regenerationsfähigkeit des Gehirns geäußert und lag damit auch keineswegs falsch.[3] Denn die große Herausforderung, die viele neurologische und psychiatrische Erkrankungen in einer immer älter werdenden Bevölkerung darstellen, liegt gerade in der Tatsache, dass das Gehirn offenbar kaum oder gar nicht regeneriert. Wie wir sehen werden, haben wir heute Grund für verhaltenen Optimismus, obwohl Ramón y Cajals Einschätzung an sich immer noch stimmt.






Worin könnte "Regeneration" bestehen? Unwillkürlich würde man sagen: in der Wiederherstellung des Zustandes, der vor der Erkrankung bestanden hat. Wenn zum Beispiel bei einem Schlaganfall ein Teil des Gehirns kurzzeitig von der Blut- und damit der Sauerstoffversorgung abgeschnitten wird, sterben Nerven- und andere Hirnzellen ab. Regeneration bedeutet hier die Rekonstitution der untergegangenen Hirnstruktur und der mit ihr verlorenen Funktion. Letztere ist freilich das Entscheidende.

Diese Vorstellung von Regeneration extrapoliert von der Regeneration, wie wir sie von anderen Organen gut kennen, auf das Gehirn: Unsere Haut heilt sehr gut, wenn sie nicht zu großflächig und tief geschädigt wird. Auch ein einfacher Knochenbruch heilt meist vollständig aus. Das blutbildende Knochenmark gleicht mäßige Blutverluste schnell wieder aus und stellt Immunzellen bereit, die mit Infektionen fertig werden. Und unsere Leber ist so regenerationsfreudig, dass man eine Hälfte entfernen kann, woraufhin die verbleibende Hälfte wieder zur alten Größe heranwächst.

Das Gehirn aber - wie auch Herz und Nieren - ist anfälliger für bleibende Schäden. Erkrankungen dieser Organe neigen dazu, nicht spontan zu heilen und chronisch zu werden. Das Gehirn ist ein Sonderfall, weil seine Struktur über alle Maßen komplex ist, und die Breite der Aufgaben, die das Gehirn zu bewältigen hat, eine Kompensation nur begrenzt zulässt. Wenn man immer wieder hört, im Gehirn übernehme nach einem Schaden eine andere Hirnregion die Aufgaben der geschädigten, so stimmt das nur bedingt. Es gibt zwar erstaunliche Beispiele solcher "Plastizität", aber letztlich ist diese Fähigkeit doch zu begrenzt, um bei schweren Schädigungen komplette oder zumindest weitgehende Abhilfe zu schaffen.

Hinzu kommt, dass wir in einem sehr eigentümlichen Sinn unser Gehirn sind. Das Gehirn ist der Sitz unserer Persönlichkeit, unseres Ichs und unserer individuellen Geschichte. Unsere Selbstwahrnehmung als Subjekt hängt vom Gehirn ab. Dabei ist es gleichgültig, ob wir der Meinung sind, das eine sei mit dem anderen identisch, oder doch meinen, das Subjekt könne mehr als nur Gehirn sein. Ohne Gehirn geht es jedenfalls nicht. Schon die Beeinträchtigungen durch Rausch und Kater nach einer aus den Fugen geratenen Geburtstagsfeier, bei denen das Gehirn die Symptome einer im Überschwang eingefangenen akuten Vergiftung loszuwerden versucht, zeigen in ihrer Breite, die von Fehlwahrnehmungen und Gedächtnisverlusten bis zur sprichwörtlichen Katerstimmung reicht, wie sehr wir vom reibungslosen Funktionieren unseres Gehirns abhängig sind.

Bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen und insbesondere bei Verletzungen des Gehirns gehen aber auch Inhalte verloren, da das Gehirn vor allem auch ein Speicher ungeheurer Informationsmengen ist. "Funktion" heißt nicht nur ein akutes Bearbeiten anfallender Probleme, sondern auch ein ständiges Zurückgreifen auf Erfahrung. Das Gehirn arbeitet nicht nur reaktiv, auf äußere Reize hin, sondern ist ständig aktiv; auch (oder gerade) im Schlaf. Deshalb hat Rekonstitution hier Grenzen. Dabei ist unser Gedächtnis erheblich fluider und veränderbarer als die Nullen und Einsen auf der Festplatte eines Computers. Anders als im Speicher des Computers treten im Gehirn Informationen unaufhörlich miteinander in Austausch. Die Hirnrinde nennt man daher auch "Assoziationskortex". Das bedeutet, dass man im Falle des Gehirns Struktur und Funktion nicht trennen kann.

Erinnerungen sind im Gehirn nicht säuberlich in Karteikästen abgelegt, sondern reflektieren "Zustände" von zumeist ausgedehnten Netzwerken von Nervenzellen, die sich überlappen können. Schäden müssen daher keineswegs immer die ganze Erinnerung und die gesamte Information und Funktion betreffen. Aber sie können auch Assoziationen auslöschen. Selbst wenn die Rekonstruktion von strukturellen Schäden des Gehirns möglich würde, wären viele Inhalte und Funktionen mit der untergegangenen alten Struktur unwiederbringlich verloren. Wegen der für unser Ich so zentralen Funktionen des Gehirns bedeutet die fehlende Regenerationsfähigkeit auch, dass gerade das Organ, das die psychologische Verarbeitung des Problems leisten könnte, miterkrankt ist. Denn das Gehirn erkrankt nicht wie andere Organe rein "körperlich", sondern gewissermaßen per definitionem immer auch auf "psychischer" Ebene.

Transplantationen und Zellzucht



Die Vorstellung, dass man das, was das Gehirn aus eigener Kraft nicht zu Wege bringt, durch Ersatz der untergegangenen Zellen von außen bewerkstelligen könnte, mutet nach dem Gesagten relativ abenteuerlich an. Attraktiv ist der Gedanke,[4] aber je diffuser das Problem, je umfänglicher und verstreuter das Gehirn von einer Schädigung betroffen ist und je länger der entsprechende Prozess seine schädigende Wirkung ausüben konnte, desto schwieriger wird es, durch einen Ersatz untergegangener Zellen das Defizit aufzufangen. Bei Demenzen wie der Alzheimer'schen Erkrankung ist kaum vorstellbar, wie die untergehende Struktur insgesamt ersetzbar wäre.

Je umschriebener der Schaden und je einfacher die Funktion jedoch ist, desto plausibler erscheint eine direkte Zellersatztherapie. Die Parkinsonkrankheit ist das Paradebeispiel für eine chronische Erkrankung des Gehirns, die durch Zellersatztherapie behandelbar ist. Denn beim Morbus Parkinson ist zunächst nur eine spezifische Gruppe von Nervenzellen betroffen, deren Untergang einen klar definierten Regelkreis stört, sodass bestimmte Aspekte der Bewegungssteuerung nicht mehr funktionieren: Die Patienten zeigen die bekannte Trias von zittrigen Bewegungen (Tremor), Zähigkeit der Bewegungen (Rigor) und der Hemmung, Bewegung initiieren zu können (Akinese). Diese komplexe Störung ist durch die Gabe des fehlenden Botenstoffes Dopamin, den die zugrundegegangenen Nervenzellen ausschütteten, prinzipiell behandelbar: Die Wirkung lässt aber oft, manchmal bis zur kompletten Wirkresistenz, nach. Solchen Patienten kann mit einer Transplantation von dopaminergen (Dopamin hervorbringenden) Zellen geholfen werden, wie in diversen Fällen schon gezeigt wurde.[5] Interessanterweise können dabei die gleichen Nebenwirkungen auftreten, die man auch von der medikamentösen Behandlung kennt: überschießende Bewegungen (Dyskinesien). Eine Zellersatztherapie will daher gut abgewogen sein. Sie ist darüber hinaus extrem aufwendig, was vor allem daran liegt, dass es nicht trivial ist, transplantierbare Zellen zu gewinnen. Bislang hat man Hirnzellen von abgetriebenen Föten verwendet, was neben ethischen und politischen auch viele praktische und logistische Probleme schuf, die es unwahrscheinlich machen, dass diese Quelle für transplantierbare Zellen je für viele Patienten in Frage kommt.

Hier stellen Stammzellen einen besseren Ausgangspunkt dar, weil sie prinzipiell beliebig vermehrbar sind. Eines der realistischsten Ziele für die therapeutische Anwendung embryonaler Stammzellen liegt in der Herstellung dopaminerger Nervenzellen, die anstelle der fetalen Zellen eingesetzt werden könnten. Es hat in den vergangenen Jahren große Fortschritte bei Techniken gegeben, embryonale Stammzellen in dopaminerge Nervenzellen zu differenzieren. Man bedient sich dabei einer Abfolge von Zugaben zu den Nährflüssigkeiten der Zellkultur, die den Faktoren entsprechen, denen dopaminerge Zellen auch während ihrer Entwicklung im Organismus ausgesetzt sind.[6] Zelluläre Entwicklung ist immer eine Sequenz von inneren molekularen Zuständen der Zelle und Wechselwirkungen mit der Umgebung. Zuletzt gilt es zu zeigen, dass die gebildeten Zellen auch "wirklich" die gewünschten Nervenzellen sind. Das ist keineswegs trivial, und es hat viele Enttäuschungen gegeben, als Nervenzellen, die in der Zellkultur als eindeutig "dopaminerg" erschienen, nach der Transplantation nur unzureichend funktionierten. Dennoch ist anzunehmen, dass hier eher früher als später ein Durchbruch erfolgen wird und man transplantierbare Zellen zur Verfügung haben wird. Aber auch dann ist man noch nicht am Ziel, denn die Entwicklung klinischer Routinen, die den praktischen Einsatz der Zelltherapie beim Morbus Parkinson erlauben, wird ebenfalls äußerst aufwendig sein. Die Resultate der Heilversuche mit fetalen Zellen legen nahe, dass nur ein Teil der Patienten von einer Zelltherapie profitieren wird.

Zelltherapie steht angesichts des zu betreibenden Aufwands und möglicherweise auch wegen zum Teil noch zu eruierender Risiken in Konkurrenz zu anderen Verfahren. Viele Parkinsonpatienten sind medikamentös gut behandelbar, und therapierefraktäre Fälle sprechen oft gut auf die so genannte Tiefenhirnstimulation an. Dabei werden analog zum Vorgehen bei einem Herzschrittmacher Elektroden ins Gehirn gelegt, die die pathologische Erregung, die beim Morbus Parkinson zu den störenden Bewegungen von Tremor und Rigor führt, unterbinden. Die Zellersatztherapie tritt also gegen eine oft wirksame und weniger invasive Therapieform an. Die Zeit wird zeigen, welche Behandlung überlegen ist; wahrscheinlich haben beide ihre Vorzüge und Anwendungsbereiche, die es zu erkennen und zu beschreiben gilt. Diese Tatsache spricht nicht gegen die Forschung an Zellersatztherapien, sondern warnt nur davor, dass auch diese keine Wundermittel sind. Zum Beispiel zeichnet sich ab, dass Patienten, die vorrangig unter Tremor leiden und bei denen die anderen Symptome geringer ausgeprägt sind, mehr von Zelltherapie und auch Tiefenhirnstimulation profitieren als solche, bei denen Antriebsarmut und Bewegungshemmung im Vordergrund stehen.

Es gibt weitere neurologische Erkrankungen, die mit Zelltherapie behandelbar werden könnten. Hierzu gehört die Chorea Huntington, bei der ebenfalls eine umschriebene Zellpopulation betroffen ist, für die es jedoch anders als beim Morbus Parkinson keine alternativen Therapien gibt. Klinische Studien mit fetalen Zellen deuten ein uneinheitliches Bild an.[7] Zellersatz wird auch immer wieder für die Multiple Sklerose diskutiert, bei der zunächst nicht vorrangig Nervenzellen, sondern die Oligodendrozyten betroffen sind, also Zellen, die eine Isolierschicht bereitstellen, die ganz buchstäblich Kurzschlüsse zwischen Nervenzellen verhindert. Da allerdings die Multiple Sklerose, genauso wie der Morbus Alzheimer, eine diffuse Hirnerkrankung ist, bei der keine bevorzugte Lokalisation des Zelluntergangs und damit der zu ersetzenden Zellen feststellbar ist, erscheint dieser Ansatz wenig realistisch.

Ein wichtiges Missverständnis zwischen Wissenschaft und Öffentlichkeit in diesem Zusammenhang kommt dadurch zustande, dass Transplantation ein wichtiges Mittel zur Erforschung der Frage ist, ob ein Phänomen auf einer Eigenschaft der Zelle selbst beruht oder durch die Umgebung herbeigeführt wird. Solche entwicklungsbiologischen Fragen sind im Kontext von Erkrankungen sehr relevant. Diese Forschung hat aber mit Zellersatz nichts oder nur sehr mittelbar zu tun. Entsprechende Berichte deuten also nicht unbedingt auf klinisch bedeutsame Ergebnisse im Hinblick auf "Regeneration" hin.

Grundsätzlich gilt für Zellersatz, dass 1) die Risiken nicht größer als die möglichen Nutzen sein dürfen, 2) die transplantierten Zellen nicht der gleichen Erkrankung anheim fallen dürfen, die schon die ursprünglichen Zellen dezimiert hat, und die neuen Zellen also gegenüber den alten einen Vorteil besitzen müssen und 3) die Behandlung nicht auf Wiederholungen angewiesen ist, um erfolgreich zu sein. Hinzu kommt, dass man eine Zelltherapie praktisch nicht rückgängig machen kann.

Unterstützende Zelltherapie



Wenngleich also Zellersatz im Gehirn mutmaßlich eine eher untergeordnete Rolle bei der Lösung der drängenden medizinischen Fragen vor allem einer alternden Gesellschaft spielen wird, so könnte es doch sein, dass eine andere Form der Zelltherapie, bei der nichts ersetzt wird, sehr hilfreich sein wird.

Die größte Quelle für Stammzellen im Organismus ist das Knochenmark, in dem Stammzellen lebenslang neue Blutzellen produzieren. Um die Jahrtausendwende sah es eine Zeitlang so aus, als ob sich das Potenzial der Stammzellen des Knochenmarks darin nicht erschöpfte. Eine Serie von Aufsehen erregenden Berichten schien nahe zu legen, dass aus Knochenmark auch Gehirn entstehen könnte. Nach einer Knochenmarktransplantation fand man im Gehirn des Empfängers Nervenzellen mit Merkmalen des Spenders. Am einfachsten ist dies in dem Fall zu beobachten, in dem eine Frau zur Behandlung einer Leukämie Knochenmark eines Mannes transplantiert bekommen hat. Dann finden sich nämlich im Gehirn der Frau Nervenzellen mit Y-Chromosomen, dem männlichen Geschlechtschromosom, wieder.[8]

Auch im Tierversuch wurde das Phänomen beschrieben und ausführlich untersucht. Man nennt das Phänomen "Transdifferenzierung": Die Blutstammzellen differenzierten offenbar entlang einer Entwicklungslinie, hier der des Nervensystems, die ihnen "eigentlich", nach allen Regeln der Entwicklungsbiologie, gar nicht zustand. Waren diese Regeln obsolet geworden? Es stellte sich heraus, dass Transdifferenzierung nicht oder nur extrem selten vorkommt. Vielmehr neigen die transplantierten Blutzellen dazu, mit verschiedenen (jedoch keineswegs allen Arten von) Körperzellen des Empfängers zu verschmelzen.[9] Solche Fusionen erklären die Befunde zur angeblichen Transdifferenzierung. Sie ist selbst ein hoch interessantes biologisches Phänomen, aber freilich nicht das Gleiche wie echte Transdifferenzierung. Dennoch setzen einige Forscher darauf, die Fusion selbst zur Herbeiführung von Regeneration zu nutzen.

Die Experimente zur Transdifferenzierung waren mitunter von einem eindrucksvollen therapeutischen Erfolg begleitet. In manchen Studien war dieser Effekt sogar viel größer, als er durch die geringe Zahl der scheinbar transdifferenzierten Zellen erklärbar gewesen wäre. Auch als man nach Hinweisen aus Tierversuchen begann, Patienten mit einem Herz- oder Hirninfarkt Blutstammzellen zu verabreichen, fanden sich Verbesserungen, die nicht durch Transdifferenzierung erklärbar waren.[10] Man ist hier einem komplexen, bislang noch wenig verstandenen Phänomen auf der Spur. In gewissem Maße scheinen Stammzellen aus dem Knochenmark die Regeneration zu fördern oder zumindest das Fortschreiten der Erkrankung zu hemmen. Ein Teil dieses Prinzips könnte darin liegen, dass die implantierten Zellen zur Neubildung von Gefäßen beitragen und damit die Durchblutung des Gewebes sicherstellen. Allerdings scheint dieser Mechanismus im Gehirn weniger relevant zu sein als im Herzmuskel. Im Gehirn könnten dagegen so genannte "neurotrophe" Faktoren, also Moleküle, die das Überleben, die Funktion und die Anpassungsfähigkeit von Nervenzellen fördern, von den Knochenmarkzellen freigesetzt werden.

Noch interessanter, aber ebenfalls noch unbewiesen, ist die Idee, dass der zu Grunde liegende Mechanismus ein immunologischer sein könnte. Die transplantierten Zellen könnten die Kommunikation, die normalerweise zwischen dem Immun- und dem Nervensystem besteht, verstärken. Da Immunzellen, zum Beispiel Lymphozyten, ebenfalls von Knochenmark abstammen, ist dies plausibel. Noch verblüffender war der Befund einer italienischen Arbeitsgruppe, nach dem derartige immunologische, regenerationsfördernde Aktivitäten auch von transplantierten Vorläufern von Nervenzellen ausgehen können.[11] Auch das ist weniger verrückt, als es zunächst klingen mag, denn eine der Differenzierungslinien von Hirnzellen umfasst die so genannten Astrocyten ("Sternzellen"), die im Gehirn diverse Funktionen von Lymphozyten zu übernehmen scheinen.

Die modulierende oder unterstützende Zelltherapie erfordert noch umfangreiche Forschung. Manch einer ist wegen des geringen Risikos geneigt, Patienten mit Schlaganfall auch ohne Kenntnis des genauen Mechanismus mit Knochenmarkstammzellen zu behandeln. Die Ergebnisse sind allerdings nicht so überwältigend, dass dieses "Schrotschussverfahren" auf Dauer sinnvoll und wirtschaftlich erscheint.

Regeneration von innen



Eine unterstützende Zelltherapie hat mit der Idee eines klassischen Zellersatzes nur wenig gemeinsam. Es werden nicht die "Hauptdarsteller", also die betroffenen Nervenzellen, ersetzt. Dies limitiert natürlich die Reichweite des Ansatzes. Unterstützende Zelltherapie steht näher bei konventionellen, zum Beispiel medikamentösen Ansätzen, um Regeneration zu aktivieren, als bei der Idee, verlorenes Gewebe wirklich zu ersetzen. Entsprechend abwertend wird dieser Ansatz mitunter betrachtet.

Der fundamentale Unterschied zur Medikamentenbehandlung liegt aber in der Tatsache, dass mit der Transplantation einer Zelle eine biologisch hochgradig komplexe Einheit eingesetzt wird, die anders als ein isolierter Faktor auf sehr vielfältige Weise in den Regenerationsprozess eingreifen könnte. Der zweite Punkt aber ist der, dass die ursprüngliche, sehr pessimistische Einschätzung, im Gehirn könne nichts regenerieren, so pauschal nicht haltbar ist. Die beschränkte Regenerationsfähigkeit des Gehirns von Säugetieren, die durchaus vorhanden ist, scheint vielmehr schnell überfordert zu werden, wenn entweder der akute Schaden zu groß oder die chronische Schädigung frühzeitig die Träger der zarten Regeneration erfasst. Gerade im letzteren Fall aber könnten Strategien, die auf "Hilfe zur Selbsthilfe" zielen, erfolgreich sein, wenn sie frühzeitig eingriffen.

"Niedere" Tiere stellen Menschen und Säugetiere im Hinblick auf die Regenerationsfähigkeit des Gehirns in den Schatten. Das berühmteste Beispiel sind Salamander und Lurche, denen man Arme und Beine abtrennen kann und sie dann vollständig nachwachsen sieht. Auch der Schwanz, der den unteren Teil des Rückenmarks und damit einen Teil des Gehirns enthält, kann komplett regenerieren. Auch im zentralen Nervensystem des Salamanders und zum Beispiel von Fischen und Vögeln gibt es eine lebenslange, eindrucksvolle Regenerationsfähigkeit.

Man hat argumentiert, dass der evolutionäre Gewinn der ungeheuerlichen Leistungsfähigkeit des menschlichen Gehirns nur zu dem Preis des Verlusts der Regenerationsfähigkeit zu haben gewesen sei. Im Abwägen zwischen Stabilität des Netzwerks und seiner Regenerationsfähigkeit habe sich das menschliche Gehirn für Stabilität "entschieden". Ist das wirklich so? Oder können wir unter Umständen von Lurchen und Fischen lernen, wie das Gehirn regenerieren könnte? Es müsste ja nicht gleich der Assoziationskortex mit seiner beim Menschen unvergleichlichen Komplexität sein. Auch ein regenerierendes Rückenmark wäre ein wichtiges Ziel. Querschnittslähmungen entstehen durch Verletzungen des Rückenmarks und betreffen sehr oft junge, aktive Menschen. In Deutschland ist die Lobby dieser Patienten verhältnismäßig wenig präsent, aber in den USA ist das ganz anders, nicht zuletzt durch das Engagement des früheren Superman-Darstellers Christopher Reeve, der nach einem Reitunfall querschnittsgelähmt war. Das Besondere an der Rückenmarksverletzung ist, dass sie vor allem Nervenbahnen, also die langen Fortsätze der Nervenzellen, die von der Hirnrinde bis tief ins Rückenmark (oder in umgekehrter Richtung) reichen, betrifft. Diese langen Bahnen einmal ersetzen zu können, ist zwar unwahrscheinlich. Zellersatz könnte aber bei Querschnittslähmung eine Rolle dabei spielen, das Überleben geschädigter, aber noch nicht untergegangener Nervenfasern zu sichern und ihr Wiederaussprossen zu steigern.

Schon die nach der Verletzung, die meist eine Quetschung ist, noch vorhandenen Bahnen vor weiterem Schaden zu schützen und ihre Funktion wiederherzustellen, ist ein lohnendes Ziel. Unsere Ambitionen dürfen also bescheidener sein als beim Salamander: Schon die Wiederherstellung einzelner Funktionen kann die Lebensqualität sehr stark verbessern. Das gilt vor allem für die Wiederherstellung der Darm- und Blasenfunktion, die auch vom Rückenmark abhängen.

Eine Regeneration von Nervenfasern ist außerhalb des Zentralnervensystems (zu dem auch das Rückenmark gehört) in beeindruckendem Maße möglich. Die Nerven, die vom Rückenmark in die Peripherie von Armen und Beinen führen, können recht gut regenerieren, solange gewisse Leitstrukturen erhalten geblieben sind. Diese Diskrepanz hat die Wissenschaft früh irritiert und angestachelt. Dabei fand man durch Transplantationsexperimente heraus, dass zentrale Nervenfasern in der Peripherie durchaus zur Regeneration in der Lage waren, während periphere Nerven im zentralen Nervensystem nicht regenerieren konnten. Das legte nahe, dass die Regeneration von Nervenbahnen im Zentralnervensystem aktiv gehemmt wird. Das mag angesichts der Komplexität des Gehirns sogar sinnvoll sein, um unter normalen Bedingungen "Wildwuchs" zu verhindern, im Falle von Pathologie aber ist diese Hemmung von Nachteil. Eine besondere Rolle spielt ein Faktor, den man passenderweise "Nogo" (vom Englischen no go, frei übersetzt: "Kein Durchgang") genannt hat.[12] Hemmt man Nogo seinerseits, wird manche Regeneration möglich. Die Kunst liegt darin, die Wirkung solcher Hemmer zu steuern und zu begrenzen, sodass eine klinische Anwendung praktikabel wird.

Adulte Neurogenese



Eine fundamentale Veränderung im Blick auf die "Regenerationsfähigkeit" des Gehirns erfolgte, als die adulte Neurogenese, die Nervenzellneubildung im erwachsenen Gehirn, in den frühen 1990er Jahren wiederentdeckt wurde. Die Erstbeschreibung 1965 durch Joseph Altman[13] und einige nachfolgende Bestätigungen hatten es nicht über den Rang wissenschaftlicher Kuriositäten hinausgebracht, da zum einen nicht plausibel schien, woher neue Nervenzellen kommen sollten, zum andern wegen ihrer geringen Zahl und örtlichen Beschränkung auf nur zwei Hirnareale ein relevanter Beitrag zur Hirnfunktion unwahrscheinlich schien. Letzteres begann sich zu ändern, als in den 1980er Jahren Fernando Nottebohm und Mitarbeiter von der Rockefeller Universität in New York zeigten, dass bei Kanarienvögeln adulte Neurogenese mit der Zeit des jährlichen Liederlernens korreliert.[14] Wir Menschen teilen nur mit Vögeln (und Delfinen), dass wir unsere Lautäußerungen erlernen müssen. Diese "menschliche" Funktion neuer Nervenzellen beim Vogel traf gewissermaßen einen Nerv - und das, obwohl uns Menschen die neurogene Hirnregion der Kanarienvögel fehlt. Nottebohm zeigte später aber auch, dass ein ähnlicher Zusammenhang zwischen Neurogenese und Funktion bei Vögeln zu finden war, die im Sommer Futterverstecke anlegen (oft viele tausend) und sich deren Lokalisation merken müssen, um sie im Winter wiederzufinden.[15] Hier besitzen auch Menschen die entsprechende Hirnstruktur.

Der Durchbruch in der Akzeptanz adulter Neurogenese erfolgte, als man 1992 bis 1995 in beiden neurogenen Hirnregionen des erwachsenen Gehirns Stammzellen entdeckte, die Nervenzellen hervorbringen konnten.[16] Die beiden Regionen liegen im Vorder- und Riechhirn und im Hippocampus, der von besonderem Interesse ist, da er zentral in Lern- und Gedächtnisvorgängen involviert ist. Damit war das Rätsel des Ursprungs der neuen Zellen gelöst. Mittlerweile gibt es verschiedene Theorien, wie selbst die relativ wenigen neu gebildeten Nervenzellen im Hippocampus angesichts ihrer strategisch so bedeutsamen Lokalisation eine funktionelle Relevanz für Lernen und Gedächtnis haben könnten. Die neuen Nervenzellen tragen mutmaßlich dazu bei, dass sich der Hippocampus lebenslang an die Herausforderungen einer sich ständig ändernden Umwelt anpassen kann. Umgekehrt gibt es Theorien, wie eine gestörte adulte Neurogenese im Hippocampus zur Entstehung von chronischen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, insbesondere den Demenzen und der Depression, beitragen könnte.

Bemerkenswerterweise ist adulte Neurogenese im Hippocampus durch körperliche und kognitive Aktivität steigerbar.[17] Dies alles legt nahe, dass "Aktivität" die Plastizität des Hippocampus erhält. Wer aktiv lebt, erhielte sich somit das Potenzial für eventuell notwendige Anpassungsvorgänge im Alter. Man baute sich durch ein aktives und reizreiches Leben gewissermaßen eine Reserve auf, von der sich zehren ließe.[18] Die neuen Nervenzellen könnten dadurch zu dem gut beschriebenen aber noch kaum verstandenen Phänomen beitragen, dass Menschen, die lebenslang körperlich und geistig aktiv sind, ein etwas reduziertes Risiko haben, eine Demenz zu entwickeln. Adulte Neurogenese im Hippocampus hätte also zunächst mit Regeneration nichts zu tun. Dennoch wäre sie ein Faktor, der möglicherweise entscheidend zur funktionellen Kompensationsfähigkeit bei Schädigungen des Gehirns beiträgt. Die Wirkung wäre also eher präventiv.

Allerdings wurde auch gezeigt, dass es bei experimentell ausgelösten Schlaganfällen bei Ratten zu einer Auswanderung von Vorläuferzellen ("Stammzellen") aus der Wand der Hirnkammern in den von der Durchblutungsstörung betroffenen "Streifenkörper" (Striatum) kommen kann und dass sich aus diesen auswandernden Zellen, allerdings in geringer Zahl, neue Nervenzellen bilden können.[19] Man knüpft Hoffnungen daran, diese "reaktive Neurogenese" vielleicht auch beim Menschen zur Therapie einsetzen zu können. Der Vorgang ist aber wohl eine Ausnahme: Bei anderen Schädigungen, wie zum Beispiel experimentellen Hirntumoren, findet man eine ähnliche Wanderung der Zellen, aber keine Neurogenese.[20] Auch hier erhob man einen überraschenden Befund: Die wandernden Vorläuferzellen zeigten eine Wirkung gegen den Tumor selbst. Auch hier schienen die Zellen also eine Art Immunfunktion auszuüben. Die Wirkung war selbst im Tierversuch zu gering, um Hoffnungen auf eine unmittelbare Ausnutzung des Phänomens für therapeutische Zwecke realistisch erscheinen zu lassen, aber er deutete erneut an, dass auch im erwachsenen Gehirn regenerative Prozesse ablaufen, die bis vor Kurzem als unvorstellbar galten. Wie man diese Erscheinungen in medizinischen Nutzen verwandeln kann, bleibt Gegenstand intensiver und schwieriger Forschung. Niedrig hängende Früchte sind dies nicht. Aber sie haben den unschätzbaren Vorteil, auf den Potenzialen des betroffenen Organismus selbst aufzubauen. Adulte Neurogenese ist auch aus einem weiteren Grund ein interessanter Forschungsgegenstand. Hier macht uns die Natur vor, was bei vielen Zellersatzstrategien erst versucht wird: wie man aus Stammzellen unter den Bedingungen des erwachsenen Gehirns neue Nervenzellen generieren kann.

Schlussfolgerungen



Die geringe spontane Regenerationsleistung des Gehirns stellt die "Regenerative Medizin", die sich der Verbesserung dieser Situation verschrieben hat, vor große Herausforderungen. Neben Zellersatzstrategien, die wahrscheinlich im Falle des hochgradig komplex aufgebauten Gehirns in ihrer Bedeutung begrenzt sein werden, spielen vor allem Ansätze eine Rolle, die auf Weckung oder Steigerung des vorhandenen, aber unzureichenden Potenzials zur Selbstheilung setzen.

Daneben verfolgt man die Idee, die Kompensationsfähigkeit des Gehirns angesichts drohender funktioneller Defizite zu erhalten oder zu steigern und so die vorhandene "Plastizität" zur Schaffung einer Art Pufferkapazität zu nutzen. Adulte Neurogenese, die Neubildung von Nervenzellen im erwachsenen Gehirn, wirkt primär nicht regenerativ, sondern könnte, zumindest im Zusammenhang von Lern- und Gedächtnisvorgängen und ihren Störungen, zur Schaffung solcher Spielräume (einer "neurogenen Reserve") beitragen.

In jedem Falle zeigt sich, dass die Verbesserung der Regenerationsfähigkeit des Gehirns weit über gradlinige, konventionelle Ansätze im Sinne einer "Reparatur" hinausdenken muss. Regenerative Medizin ist ein transdisziplinärer Ansatz, der im Falle des Gehirns wegen dessen unübertroffener Komplexität auch die "Systembiologie" und die computationalen Neurowissenschaften, also jene Zweige der Wissenschaft, die sich mit solcher Komplexität beschäftigen, einschließt. Die Aussichten sind erheblich weniger pessimistisch, als man lange annehmen musste. Unter "Regeneration" mag sich im Falle des Gehirns dennoch einiges verbergen, das unserem intuitiven und konventionellen Verständnis dieses Begriffes nicht entspricht.

Fußnoten

1.
Zu diesem Text vgl. auch das soeben erschienene Buch: Gerd Kempermann, Neue Zellen braucht der Mensch. Die Stammzellenforschung und die Revolution der Medizin, Piper Verlag, München 2008.

Vgl. H.A. Cameron/C.S. Woolley/B.S. McEwen/E. Gould, Differentiation of newly born neurons and glia in the dentate gyrus of the adult rat, in: Neuroscience, 56 (1993) 2, S. 337 - 344.
2.
Vgl. C.G. Gross, Neurogenesis in the adult brain: death of a dogma, in: Nature Revues Neuroscience, 1 (2000) 1, S. 67 - 73.
3.
Vgl. Santiago Ramon y Cajal, Degeneration and Regeneration of the Nervous System, New York 1928.
4.
Vgl. O. Lindvall/Z. Kokaia, Stem cells for the treatment of neurological disorders, in: Nature, 441 (2006) 7097, S. 1094 - 1096.
5.
Vgl. C.R. Freed et al., Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson's disease, in: The New England Journal of Medicine, 344 (2001) 10, S. 710 - 719; O. Lindvall et al., Transplantation in Parkinson's disease: two cases of adrenal medullary grafts to the putamen, in: Annals of Neurology, 22 (1987) 4, S. 457 - 468.
6.
Vgl. E. Arenas, Engineering a dopaminergic phenotype in stem/precursor cells: role of Nurr1, glia-derived signals, and Wnts, in: Annals of the New York Academy of Sciences, 1049 (2005), S. 51 - 66.
7.
Vgl. S.B. Dunnett/A.E. Rosser, Stem cell transplantation for Huntington's disease, in: Experimental Neurology, 203 (2007) 2, S. 279 - 292.
8.
Vgl. E. Mezey et al., Transplanted bone marrow generates new neurons in human brains, in: Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 100 (2003) 3, S. 1364 - 1369.
9.
Vgl. M. Alvarez-Dolado et al., Fusion of bone-marrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes, in: Nature, 425 (2003) 6961, S. 968 - 973.
10.
Vgl. M. Chopp/Y. Li, Transplantation of bone marrow stromal cells for treatment of central nervous system diseases, in: Advances in Experimental Medicine and Biology, (2006) 585, S. 49 - 64; V. Schachinger et al., Intracoronary bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction, in: The New England Journal of Medicine, 355 (2006) 12, S. 1210 - 1221.
11.
Vgl. S. Pluchino et al., Injection of adult neurospheres induces recovery in a chronic model of multiple sclerosis, in: Nature, 422 (2003) 6933, S. 688 - 694.
12.
Vgl. A.D. Buchli/M.E. Schwab, Inhibition of Nogo: a key strategy to increase regeneration, plasticity and functional recovery of the lesioned central nervous system, Annals of Internal Medicine, 37 (2005) 8, S. 556 - 567.
13.
Vgl. J. Altman/G.D. Das, Autoradiographic and histologic evidence of postnatal neurogenesis in rats, in: The Journal of Comparative Neurology, 124 (1965), S. 319 - 335.
14.
Vgl. S.A. Goldman/F. Nottebohm, Neuronal production, migration and differentiation in a vocal control nucleus of the adult female canary brain, in: Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 80 (1983), S. 2390 - 2394.
15.
Vgl. A. Barnea/F. Nottebohm, Recruitment and replacement of hippocampal neurons in young and adult chickadees: An addition to the theory of hippocampal learning, in: Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 93 (1996), S. 714 - 718.
16.
Vgl. T.D. Palmer/J. Ray/F.H. Gage, FGF-2-responsive neuronal progenitors reside in proliferative and quiescent regions of the adult rodent brain, in: Molecular and Cellular Neuroscience, 6 (1995) 5, S. 474 - 486; B.A. Reynolds/S. Weiss, Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system, in: Science, 255 (1992) 5052, S. 1707 - 1710.
17.
Vgl. K. Fabel/G. Kempermann, Physical activity and the regulation of neurogenesis in the adult and aging brain, in: Neuromolecular Medicine, 10 (2008) 2, S. 59 - 66.
18.
Vgl. G. Kempermann, The neurogenic reserve hypothesis: what is adult hippocampal neurogenesis good for?, in: Trends in Neurosciences, 31 (2008) 4, S. 163 - 169.
19.
Vgl. A. Arvidsson/T. Collin/D. Kirik/Z. Kokaia/O. Lindvall, Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke, in: Nature Medicine, 8 (2002) 9, S. 963 - 970.
20.
Vgl. R. Glass et al., Glioblastoma-induced attraction of endogenous neural precursor cells is associated with improved survival, in: The Journal of Neuroscience, 25 (2005) 10, S. 2637 - 2646.

Gerd Kempermann

Zur Person

Gerd Kempermann

Dr. med., geb. 1965; Professor für die Genomischen Grundlagen der Regeneration am DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien (CRTD) an der TU Dresden, Tatzberg 47 - 49, 01307 Dresden.
E-Mail: gerd.kempermann@crt-dresden.de


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